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科研进展

1.2021年11月25日【新药】广州健康院自主研发的1.1类新药奥雷巴替尼获批上市

2.2021年11月18日 【深度学习】J. Chem. Inf. Model. | 使用深度学习的全新结构药物设计

3.2021年11月18日 【虚拟筛选】J. Chem. Inf. Model. | 使用评估基于3D的虚拟筛选方法的新基准数据集验证基于场的配体筛选仪

4.2021年11月17日 【分子动力学】ACS Appl. Polym. Mater. | 耐盐聚合物的相行为和界面性质：来自分子动力学模拟的启示

5.2021年11月15日 【基因表达】 ACS Synth. Biol. | 人工基因组DNA在分隔基因表达系统中的连续无细胞复制和进化

6.2021年11月15日 【药物发现】J. Org. Chem.  | 被选择的少数:药物发现的平行库反应方法

7.2021年11月10日 【机器学习】 Mol. Pharmaceutics | 具有内部验证的人体体内药代动力学参数机器学习模型

8.2021年11月10日 【分子对接】ACS Omega | 吖啶二酮染料与水溶性非氟简单氨基酸相互作用的电化学研究和分子对接技术

9.2021年11月9日 【神经网络】 J. Chem. Inf. Model.  | 神经网络势能面的自动构造:增强型自组织增量神经网络深位势法

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1.【新药】11月25日，中国科学院广州生物医药与健康研究院自主研发的1类新药奥雷巴替尼片（商品名：耐立克）正式获得国家药品监督管理局的上市批准，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。这是健康院建院以来第一个1.1类新药获批上市。

链接网址：http://www.gibh.cas.cn/xwdt/kydt/202111/t20211126_6272012.html

2.【深度学习】近年来，基于深度学习的方法已经成为新药设计的一种很有前途的工具。这些方法中的大多数都是基于配体的，其中初始的靶特定配体数据集对于设计具有优化性质的有效分子是必要的。虽然已经有人尝试开发另一种方法来设计靶标特异性配体数据集，但在设计针对新靶标蛋白的分子时，此类数据集的可用性仍然是一个挑战。在这项工作中，我们提出了一种基于深度学习的方法，其中目标蛋白的活性位点结构的知识足以设计新的分子。首先，一个图形注意模型被用来学习蛋白质活性位点上氨基酸的结构和特征，这些氨基酸是实验上已知的形成蛋白质−配体复合物的。接下来，将学习到的活性位点特征与预先训练的生成模型一起用于有条件地生成新分子。然后在强化学习框架中使用生物活性预测模型来优化条件生成模型。我们用两种研究得很好的蛋白质，Janus激酶2(JAK2)和多巴胺受体D2(DRD2)验证了我们的方法，在这两种蛋白质中，我们产生了与已知抑制剂类似的分子。图注意模型可以识别可能的关键活性位点残基，影响条件分子生成器设计具有与已知抑制剂相似药理特征的新分子。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.1c01319

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c01319

3.【虚拟筛选】当目标的三维结构不可用时，基于配体的方法在虚拟筛选中起着至关重要的作用。本研究讨论了使用包含56个靶标的新型基准数据集对基于CSD现场的配体筛选仪进行验证研究的结果。该数据集是从先前发布的数据集(即AZ数据集)中的目标UniProt IDs开始创建的，通过挖掘ChEMBL来找到这些目标的已知活性分子，并通过使用DUD-E来生成已识别活性物质的属性匹配诱饵。进行了几个实验来评估新方法的虚拟筛选性能。它的优势之一是，它可以使用多个灵活配体的叠加作为查询，而不需要一次用一个配体进行多次并行计算。这里，我们讨论了与使用实验观察到的配体重叠时的性能相比，不同参数设置的变化或不同查询模型的采用如何影响最终性能。我们还基于三个外部基准数据集生成了富集分数，以便与之前使用这些数据集验证的现有方法进行比较。在这里，我们给出了标准DUD-E数据集、DUD-E+数据集以及DUD_Lib_VS_1.0数据集的结果，该数据集是为基于配体的虚拟筛选验证而设计的，因此更适合这类方法。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.1c00866

DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c00866

4.【分子动力学】除了传统的开采方法之外，毛细管捕集油的动员对于加强采油过程和满足全球能源需求至关重要。部分水解聚丙烯酰胺(HPAM)是一种水溶性聚合物，广泛用于控制注入流体和驱替流体之间的流度比，以提高波及效率。然而，其增粘能力受到恶劣储层条件(高温和高盐度条件)的显著影响。利用平衡分子动力学模拟和调和偏动力学，我们研究了侧链磺化对聚丙烯酰胺(PAM)相行为和界面性质的影响。磺化聚合物显示出与盐水阳离子的弱相互作用；它与Na+和Ca2+的相互作用几乎相等，而与Mg2+离子的相互作用甚至更弱。相反，原始的HPAM显示出与Ca2+和Mg2+离子更强和更特异的相互作用。此外，HPAM包裹金属阳离子，诱导显著的构象收缩，导致粘度降低。结合我们的结果和文献报道的工作，这种聚合物的耐盐性和热稳定性源于磺化侧链-离子弱相互作用及其与丙烯酰胺基团相比较慢的水解。最后，考察了磺化聚合物在油-盐水界面的界面性质。这些发现有助于丰富我们对聚合物耐盐性和热稳定性的理解，从而设计出性能更好的聚合物。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsapm.1c01213

DOI:https://doi.org/10.1021/acsapm.1c01213

5.【基因表达】在所有的生物体内，基因组DNA通过自身编码的蛋白质不断复制，并通过多代复制经历进化。这种与基因表达相结合的连续复制和由此产生的进化是生物的基本功能，但它们以前没有在无细胞系统中重建。在本研究中，我们将人工DNA复制方案与重组基因表达系统和微细胞化相结合来实现这些功能。环状DNA通过滚环复制进行复制，随后在蛋白质、phi29 DNA聚合酶和由DNA表达的Cre重组酶的催化下进行同源重组。我们将该系统封装在微尺度油包水液滴中，并进行一系列稀释循环。第30轮分离的环状脱氧核糖核酸积累了几种常见的突变，分离的脱氧核糖核酸克隆显示出比原始脱氧核糖核酸更高的复制能力，因为它作为复制模板的能力提高了，聚合酶活性增加了，重组酶对聚合的抑制作用降低了。人工基因组脱氧核糖核酸使用自我编码的蛋白质不断复制，并自主改进其序列，为开发更复杂的人工细胞提供了一个有用的起点。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.1c00430

DOI：https://doi.org/10.1021/acssynbio.1c00430

6.【药物发现】平行文库合成是药物发现的一个重要工具，因为它能够通过强大和通用的合成转化并行合成密切相关的类似物。从这个角度来看，我们分析了超过5000个并行库中使用的合成方法，代表了15种流行的合成转换。该库数据集包含复杂的基底和过去14年来在艾伯维使用的各种积木阵列。描述了已证明稳健性和通用性并获得成功的文库合成方法及其底物范围。讨论了过去十年图书馆综合方法的演变。我们还强调，平行文库合成与高通量实验的结合将继续促进药物发现中文库可控合成方法的发现。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.1c01427

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01427

7.【机器学习】在临床开发之前，需要对新药进行全面的药代动力学表征，以了解其在作用和消除部位的暴露情况。因此，体外试验和动物药代动力学研究经常被用来预测药物在人体中的暴露，这通常是昂贵和耗时的。因此，在设计时预测人体药代动力学对药物发现具有很高的价值。因此，我们建立了一个全面的数据监管协议，能够仅使用1001种独特化合物的化学结构信息和可用剂量，对12个人体体内药代动力学参数进行机器学习评估。这些机器学习模型使用独立的保持测试集和阿斯利康临床数据进行了彻底的调查和验证。此外，一部分内部临床候选人的临床前预测的可用性使我们能够将我们的电子方法与最先进的药代动力学预测进行比较。基于这些发现，我们的机器学习模型在药物发现的实际应用中具有相当大的潜力，例如影响药物发现项目的决策和候选药物向临床的进展。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.1c00718

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.1c00718

8.【分子对接】间苯二酚基吖啶二酮染料与不含氟的简单氨基酸、甘氨酸、丙氨酸和缬氨酸在水中进行电化学研究。AD探针分为光诱导电子转移(PET)和非PET基染料，其中电化学性质和光物理及光化学行为根据取代基的性质和溶质的性质而显著变化。聚酯染料(ADR1)的氧化电位与非聚酯基染料(ADR2)的氧化电位显著不同，因此氨基酸的加入导致氧化峰向较低的正电位移动，还原峰向较低的负电位移动。在添加缬氨酸而不是甘氨酸时，聚酯染料的氧化和还原电位的偏移程度比非聚酯染料更明显。位移的变化归因于在ADR1染料的第九位存在给电子部分(OCH3)基团。因此，用非荧光氨基酸在ADR2中观察到荧光猝灭，这通过阳极和阴极峰向较小的正电势移动来证实。PET和非PET染料与氨基酸的分子对接(MD)研究表明，无论是疏水性相互作用还是静电或弱相互作用(如范德华力和ππ相互作用)都不能控制添加氨基酸时染料的电化学性质。此外，染料和氨基酸之间的常规氢键的形成是由分子动力学研究建立的。染料-水-氨基酸竞争性氢键相互作用的存在，据推测在整个水相中都是定向的，这是通过支持我们电化学研究的光物理研究观察到的。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.1c03172

DOI:https://doi.org/10.1021/acsomega.1c03172

9.【神经网络】近年来，深度学习(神经网络)势能面(NNPES)在分子动力学模拟中的应用经历了爆炸式的增长，因为它可以像量子化学方法一样精确，同时像经典力学方法一样有效。然而，NNPES的发展非常不平凡。特别是，构建一个尽可能小但能覆盖目标化学空间的数据集一直是个麻烦。本文提出了一种增强型自组织增量神经网络方法，其核心是一种新提出的误差指标。使用ESOINN-DP，可以在很少人工干预的情况下构建NNPES，并且该方法确保构建的参考数据集以最小的冗余覆盖目标化学空间。通过开发水簇、三肽的神经网络势能面，以及对ANI-1数据库的一个子数据集进行去数据化，已经很好地验证了ESOINN-DP方法的性能。我们相信ESOINN-DP方法为构建NNPES，特别是参考数据集提供了一种新的思路，并且它可以用于各种气相和凝聚相化学体系的分子动力学模拟。

链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.1c01125

DOI:https://doi.org/10.1021/acs.jcim.1c01125

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1.2021年11月24日【Novartis】诺华仿制药部门山德士或将以216亿美元出售

2.2021年11月19日【Pfizer】FDA紧急授权Moderna和Pfizer为所有成年人注射第三针疫苗

3.2021年11月19日【Pfizer】加拿大批准辉瑞 (Pfizer) 的 COVID-19 儿童疫苗，立即开始发货

4.2021年11月18日 【Generate Biomedicines】Generate Biomedicines宣布在B轮融资中筹集了3.7亿美元，以推进其新型药物生成平台的开发

5. 2021年11月18日 【AstraZeneca】AstraZeneca：LOKELMA治疗高钾血症获FDA快速通道认证

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