自肿瘤靶向治疗概念出世以来，小分子抑制剂药物一直是临床肿瘤学的研究热点。「小分子疗法」可用于治疗多种疾病，但由于其药代动力学（身体对药物的作用），其疗效往往会被削弱。给药后，身体决定了药物被吸收多少，药物进入哪些器官，以及身体代谢和再次排泄药物的速度。

纳米颗粒通常由脂质、聚合物或两者共同组成，可以改善药代动力学，但它们的生产过程很复杂，而且往往携带的药物很少。

其中一些小分子癌症药物和两种小分子染料的组合，已经被证明可以「自组装」成具有极高药物有效载荷的纳米颗粒。但在实际生产中，很难预测数百万种可能的配对中哪些小分子伙伴会形成纳米颗粒。

近期，麻省理工学院的研究人员开发了一个将机器学习与高通量实验相结合的筛选平台，可以快速识别自组装纳米颗粒。在发表在《自然纳米技术》（Nature Nanotechnolog）上的一项研究中，研究人员筛选了210万个小分子药物和「非活性」药物成分的配对，确定了100个新的纳米颗粒，其潜在应用包括治疗癌症、哮喘、疟疾以及病毒和真菌感染。

「我们之前已经确定了非活性成分对药物的一些负面和正面影响，在这里，通过我们实验室和核心设施之间的协同合作，我们重新描述了一种方法，专注于这些对纳米成型的潜在正面影响，」机械工程Karl Van Tassel（1925）职业发展教授、该研究的高级通讯作者约翰-特拉弗索（Giovanni Traverso）说。

他们的研究结果指出了一种策略，既解决了生产纳米颗粒的复杂性，也解决了将大量药物加载到纳米颗粒上的难题。

「由于靶向性不足、生物利用率低或药物代谢速度快，所以很多药物都没有发挥其全部潜力，」该研究的主要作者、Robert Langer实验室的前博士后丹尼尔-雷克尔（Daniel Reker）说，「通过在数据科学、机器学习和药物递送的界面上的研究，我们希望迅速扩大我们的工具集，以确保药物能到达需要它的地方，以便真正治疗患者。」

癌症疗法遇到了对手

为了开发一种能够识别自组装纳米颗粒的机器学习算法，研究人员首先需要建立一个数据集，让算法能够在此基础上进行训练。

他们选择了16种具有各种化学结构和治疗应用的自组装小分子药物，以及一组90种广泛存在的化合物，包括已经添加到药物中的成分（以使药物味道更好、持续时间更长或使其更稳定）。

此外，由于药物和非活性成分都已经获得了FDA的批准，因此产生的纳米颗粒可能更安全，并更快地通过FDA的审批程序。

然后，该团队测试了每一种小分子药物和非活性成分的组合，由Swanson生物技术中心启用。在使用高通量科学核心的机器人技术混合配对，并一次将384个样品加载到纳米孔板上后，研究人员在隔壁的Peterson（1957）纳米技术材料核心设施核心走动板块，通常带有快速降解的样品，以高通量动态光散射测量颗粒的大小。

图示：纳米微粒的药物（来源：MIT）

该研究已对1440个数据点进行了训练（已识别出94个纳米颗粒），机器进修平台能够在更大的化合物库上发挥作用。通过将788种小分子药物与2600多种非活性药物成分进行筛选，该平台已从210万种可能的组合中识别出38464种潜在的自组装纳米粒子。

其中，研究人员选择了6种纳米颗粒进行进一步验证，其中包括一种由索拉非尼（一种常用于晚期肝癌和其他癌症的治疗方法）和甘草素（一种常用于食品和药物添加剂的化合物，最常见的是甘草调味剂）组成的纳米颗粒。虽然索拉非尼是晚期肝癌的治疗标准，但其疗效有限。

在人类肝癌细胞培养物中，索拉非尼-甘草酸苷纳米颗粒的效果是索拉非尼本身的两倍，因为更多的药物可以进入细胞。与科赫研究所的临床前建模、成像和测试设施合作，研究人员处理了肝癌小鼠模型，以比较索拉非尼-甘草酸苷纳米颗粒与任何一种化合物本身的效果。他们发现，与单独给予索拉非尼的小鼠相比，纳米粒子显著降低了与肝癌进展相关的标志物的水平，并且比单独给予索拉非尼或甘草酸苷的小鼠寿命更长。与目前临床标准的索拉非尼口服给药相比，或者在索拉非尼与克霉唑（一种常用的药物载体，可提高水溶性，但有毒副作用）结合后注射索拉非尼时，索拉非尼-甘草酸苷纳米颗粒对肝脏的靶向性也有所改善。

个性化给药

新平台除了优化活性药物的效率外，还可能有其他应用：它可以用来定制非活性化合物，以满足个别患者的需求。在早期的工作中，团队成员发现，非活性成分可能会引发一些患者的不良过敏反应。现在，随着机器学习工具箱的扩展，可以生成更多的选择，为这些患者提供替代方案。

「我们有机会考虑将『给药系统』与患者相匹配，」丹尼尔-雷克尔解释说（他现在正担任美国杜克大学生物医学工程助理教授），「我们可以考虑到诸如药物吸收，遗传，甚至过敏等问题，以减少药品输送后的副作用。无论突变或医疗条件如何，只有真正对患者有效的，才是正确的药物。」

安全、有效的药物递送工具是存在的，但把所有成分组合在一起可能是一个长久的过程。将机器学习、快速筛选以及预测不同材料组合之间相互作用的能力结合起来，将加速药物本身的研究和用于药物运输的纳米颗粒设计。
该团队正在进行的工作不仅会改善药物的有效递送，还会通过研究遗传史、过敏和食物反应，为与标准配方不太匹配的人寻找新药物的机会，利用大数据来解决小部分人群的问题。
原文地址：https://news.mit.edu/2021/big-data-dreams-tiny-technologies-0330